Одной из задач клинических нейрофизиологических исследований является поиск надежных биомаркеров, которые помогли бы в диагностике заболеваний, в том числе, в дифференциальной диагностике в ситуациях, когда наблюдаемые симптомы затруднительно однозначно отнести к определенному заболеванию. Например, депрессивное состояние наблюдается в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и биполярного аффективного расстройства (БАР). Остается открытым вопрос, насколько похожи лежащие в основе этого состояния механизмы в зависимости от того, является эта депрессия уни – или биполярной. По данным фМРТ, у пациентов с БАР наблюдается большая активность в подкорковых отелах и в вентральной префронтальной коре по сравнению с пациентами с РДР при оценке любых эмоциональных лиц (Lawrence et al., 2004). В другом исследовании авторам удалось показать более дифференцированные по типу эмоционального стимула различия в активности амигдалы между этими группами пациентов (Fournier et al., 2013). Мета-анализ исследований с эмоциональными лицами показал, что различия между РДР и БАР наблюдались в коре, таламусе и стриатуме, т.е., затронута широкая сеть структур (Delvecchio et al., 2012).

На поведенческом уровне пациенты с депрессией обнаруживают повышенное беспокойство по поводу возможного негативного исхода событий, а активность их мозга при ожидании эмоциональных картинок (Feeser et al., 2013) или физической боли (Strigo et al., 2013) отличается от таковой у здоровых добровольцев. При ожидании между предупреждающим и пусковым стимулами со скальпа регистрируется медленная волна ожидания, которая в зарубежной литературе известна как CNV (contingent negative variation). У пациентов с депрессией эта волна может быть неспецифически редуцирована (Ashton et al., 1988). У здоровых людей наблюдается модуляция этой волны в зависимости от эмоциональности ожидаемого стимула (Takeuchi et al., 2005), и эффект такой модуляции может отличаться от нормы уже при дистимии (Casement et al., 2008).

Согласно литературным источникам, ожидание может быть вызвано без осознания этого процесса, причем эффект сильнее проявляется для ожидания негативных эмоциональных выражений лица (Ohman, 1988; Wong et al., 1994). Исследования неосознанных процессов могут быть перспективными при поиске биомаркеров психопатологий, т.к., позволяют исследовать когнитивные процессы с минимальным вмешательством сознания пациента.

Затруднения в коммуникации у пациентов могут быть вызваны, помимо прочего, нарушениями в прогнозировании и предвосхищении ситуаций реальной или мнимой угрозы. Угрожающие стимулы имеют высокую релевантность и вероятно активируют защитные реакции (Bradley et al., 2001), что повышает вероятность образования неосознанной ассоциации между предупреждающим стимулом и изображениями. В нашем исследовании мы использовали нейтральные и угрожающие стимулы и ожидали увидеть различия в амплитуде волны ожидания в зависимости от эмоциональности ожидаемого изображения. Мы предполагали обнаружить различия величины или топографии неосознанной эмоциональной модуляции у пациентов в зависимости от того, является ли их депрессия уни – или биполярной.

Исследование проводилось на базе отдела расстройств аффективного спектра Московского НИИ психиатрии; обследование пациентов осуществлялось квалифицированными психиатрами. Критериями исключения были расстройства шизофренического спектра, суицидальный риск, аддиктивные расстройства, Эпилепсия и эпилептиформные синдромы, деменции, соматические и неврологические заболевания в стадии декомпенсации. Продолжительность заболевания от его клинической манифестации до обращения за помощью варьировала от 1 месяца до 2,5 лет. Запись ЭЭГ у пациентов проводилась в самом начале их лечения по поводу депрессивного эпизода, до начала фармакотерапии. В исследовании участвовали здоровые добровольцы (16, из них 8 женщин), пациенты с рекуррентным депрессивным расстройством – РДР (16, из них 9 женщин) и пациенты с биполярным аффективным расстройством – БАР (16, из них 5 женщин). возраст испытуемых был в контроле 41 ± 11, для группы РДР 41 ± 12, и для группы БАР 43 ± 13.

Для психометрической оценки уровня тревоги и депрессии использова‑ лись Шкала Тревоги Гамильтона – Hamilton Anxiety Rating Scale или HARS (Hamilton, 1959) и Шкала Депрессии Гамильтона в варианте из 21 пункта – Hamilton Depression Rating Scale или HDRS-21 (Hamilton, 1967). В группе РДР значения по HDRS-21 составляли 25.5± 5, в группе БАР 24.5 ±7.4. Средние значения по HARS для общей тревоги были 22.9 ± 6.0 в группе РДР и 21.8 ± 8.5 в группе БАР. Показатель психической тревоги преобладал над выраженностью соматической тревоги в обеих группах пациентов: 13.7±3.4 психическая и 9.2±3.6 соматическая тревога для РДР; 13.3±4.7 психическая и 8.5±5.6 соматическая тревога для БАР. Испытуемые из контрольной группы не обращались за врачебной психиатрической помощью, не страдали неврологическими или тяжелыми соматическими заболеваниями. Для исключения недиагностированной аффективной патологии проводился скрининг с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) в программе Психотест (Нейрософт, Россия). HADS состоит из двух подшкал, выявляющих признаки депрессии (HADS-D) и тревоги (HADS-A). У всех добровольцев значения обеих подшкал находились в пределах нормальных значений.

В качестве стимулов использовались 160 черно-белых фотографий людей и животных, взгляд которых был направлен на смотрящего изображение. Использовались стимулы 4 категорий, по 40 фотографий в каждой: HN – нейтральные изображения людей, HE – эмоциональные изображения людей, AN – нейтральные изображения животных, AE – эмоциональные изображения животных. Стимулы из каждой категории предъявлялись с равной вероятностью в случайном порядке и без повторов.

Испытуемые фиксировали взгляд в центре экрана. Инструкция была нажимать на кнопку 1 при появлении изображений людей и кнопку 2 при появлении изображений животных. За 2 с перед каждой фотографией подавался предупреждающий стимул (ключ), связь которого с фотографиями не объяснялась испытуемым. Каждой из четырех категорий соответствовал свой ключ, и связь эта не менялась в течение записи: крест для людей и квадрат для животных, при этом для эмоциональных стимулов эти фигуры были повернуты на 45 градусов. Длительность ключа была 17 мс, фотография оставалась на экране до нажатия на кнопку, ожидание ответа составляло 5 с, и между единичными реализациями был промежуток длительностью от 1500 до 2000 мс.

После выполнения задания испытуемые дополнительно оценивали эти же стимулы как нейтральные или угрожающие. Кроме участников контрольной группы в данном исследовании, оценка стимулов по эмоциональности проводилась большой группой нормы (на данный момент база составляет более 160 человек). Для подачи стимулов и сбора поведенческих показателей использовалась программа E-prime Professional версия 2 (PST Inc., USA).

ЭЭГ записывалась на оборудовании Netstation 4.4 (Electrical Geodesics Inc., Eugene, USA) от 128 каналов с частотой дискретизации 500 Гц. Запись ЭЭГ фильтровалась в диапазоне 0–30 Гц, и сегментировалась относительно момента подачи ключа – 100 мс до и 2000 мс после. Этот участок включал зрительный ответ на ключ и медленную волну (CNV). Безартефактные единичные реализации усреднялись для каждого испытуемого по четырем категориям для правильных ответов. Исходный монтаж заменялся на монтаж с усредненным референтом, изолиния корректировалась.

Индивидуальные усредненные вызванные ответы анализировалась статистически – сравнивались пары условий HN с HE отдельно для каждой из групп испытуемых. Парный тест Вилкоксона проводился для амплитуд синхронных точек по каждому из каналов для отрезка 1000–2000 мс от начала ключа. Положительный результат определялся как наличие статистически достоверной разницы на 95% уровне (двухсторонний критерий), проводилась коррекция.

В инструкции не объяснялось значение предупреждающего стимула (ключа). Все испытуемые утверждали, что не заметили связи ключа и определенной категории стимулов. Тем не менее, в зрительно ответе на ключ в результате имплицитного обучения произошли изменения, которые мы не рассматриваем здесь. Нас интересовали изменения в медленной волне, вызванной ожиданием угрожающих лиц по сравнению с нейтральными, т.е. эффект неосознанной эмоциональной модуляции (ЭМ) компонента CNV. Мы разделили анализ медленноволновой активности на два временных окна, в соответствии с полученными ранее данными для пациентов с РДР (Мнацаканян и др. 2014): участки 1000-1300 мс и 1300-2000 мс от начала предъявления ключа.

Эмоциональная модуляция для ожидания изображений людей наблюдалась в разной степени во всех группах, но в контроле в сильно редуцированном виде. Ранее мы обнаружили ЭМ в обширных префронтальных областях у пациентов с РДР, что не наблюдалось в контрольной группе. В данном исследовании выборка РДР частично включала пациентов из первого исследования, но половина испытуемых были новыми пациентами. С учетом индивидуального разброса данных, мы получили похожие результаты по топографии ЭМ у пациентов с РДР. В отличие от них, у пациентов с БАР область ЭМ была сильно смещена в центральные области скальпа.

В нашем исследовании группы пациентов были небольшими (по 16 человек), но очень хорошо сопоставимы по уровню тревоги и депрессии. Обнаруженные в данном исследовании заметные различия в топографии неосознанной ЭМ медленноволновой активности могут быть биомаркером для разделения уни – и биполярной депрессии, если дальнейшие исследования покажут, что это не случайный эффект, который нередко проявляется в небольших группах.

Литература

1. Мнацаканян Е.В., Антипова О.С., Крюков В.В., Краснов В.Н. Нейрофизиологические корреляты ожидания угрожающей информации при непсихотической эндогенной депрессии. Психология. Журнал ВШЭ, 2014, v.11(1): 7-26
2. Ashton, H., Golding, J.F., Marsh, V.R., Thompson, J.W., Hassanyeh, F., & Tyrer, S.P. (1988). Cortical evoked potentials and clinical rating scales as measures of depressive illness. Psychologial Medicine, 18, 305–317.
3. Bradley, M.M., Codispoti, M., Cuthbert, B.N., & Lang, P.J. (2001). Emotion and motivation I: defensive and appetitive reactions in picture processing. Emotion, 1, 276–298.
4. Casement, M.D., Shestyuk, A.Y., Best, J.L., Casas, B.R., Glezer, A., Segundo, M.A., & Deldin, P.G. (2008). Anticipation of Affect in Dysthymia: Behavioral and Neurophysiological Indicators. Biological Psychology, 77, 197–204.
5. Delvecchio G, Fossati P, Boyer P, Brambilla P, Falkai P, Gruber O, Hietala J, Lawrie SM, Martinot JL, McIntosh AM, Meisenzahl E, Frangou S. Common and distinct neural correlates of emotional processing in Bipolar Disorder and Major Depressive Disorder: a voxel-based meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol. 2012; 22(2):100-13.
6. Feeser, M., Schlagenhauf, F., Sterzer, P., Park, S., Stoy, M., Gutwinski, S., . . . Bermpohl, F. (2013). Context insensitivity during positive and negative emotional expectancy in depression assessed with functional magnetic resonance imaging. Psychiatry Research, 212, 28-35.
7. Fournier JC, Keener MT, Almeida J, Kronhaus DM, Phillips ML. Amygdala and whole-brain activity to emotional faces distinguishes major depressive disorder and bipolar disorder. Bipolar Disord. 2013; 15(7): 741-52.
8. Lawrence NS, Williams AM, Surguladze S, Giampietro V, Brammer MJ, Andrew C, Frangou S, Ecker C, Phillips ML. Subcortical and ventral prefrontal cortical neural responses to facial expressions distinguish patients with bipolar disorder and major depression. Biol Psychiatry. 2004; 55(6): 578-587.
9. Ohman, A. (1988). Nonconscious control of autonomic responses: a role for Pavlovian conditioning? Biological Psychology, 27, 113-135.
10. Strigo, I.A., Matthews, S.C., & Simmons, A.N. (2013) Decreased frontal regulation during pain anticipation in unmedicated subjects with major depressive disorder. Translational Psychiatry, 3:e239.
11. Takeuchi, S., Mochizuki, Y., Masaki, H., Takasawa, N., & Yamazaki, K. (2005). Stimulus preceding negativity represents arousal induced by affective picture. International Congress Series, 1278, 385-388.
12. Wong, P.S., Shevrin, H., & Williams, W.J. (1994). Conscious and nonconscious processes: an ERP index of an anticipatory response in a conditioning paradigm using visually masked stimuli. Psychophysiology, 31, 87-101.